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- 75μg/0.5ml/支（西林瓶）
- 75μg/0.5ml/支（預灌封注射器）
- 150μg/0.5ml/支（西林瓶）
- 150μg/0.5ml/支（預灌封注射器）
- 300μg/ml/支（西林瓶）
- 300μg/ml/支（預灌封注射器）
以下為白特喜?預灌裝注射器包裝說明書。
核準日期：2010年04月29日
修改日期：2019年09月29日
白特喜?
人粒細胞刺激因子注射液使用說明書
請仔細閱讀說明書并在醫(yī)師指導下使用。
【藥品名稱】
通用名稱：人粒細胞刺激因子注射液
商品名稱：白特喜
英文名稱：Human Granulocyte Colony-stimulating Factor Injection
漢語拼音：Ren Lixibao Cijiyinzi Zhusheye
【成 份】 重組人粒細胞集落刺激因子。基因重組E.coli細胞表達、純化制得。
輔料為：甘露醇、聚山梨酯80、醋酸鈉、醋酸
【性 狀】 本品為無色透明液體。
【適 應 癥】
癌癥化療等原因?qū)е碌闹行粤＜毎麥p少癥；癌癥患者使用骨髓抑制性化療藥物，特別在強烈的骨髓剝奪性化學藥物治療后，注射本品有助于預防中性粒細胞減少癥的發(fā)生，減輕中性粒細胞減少的程度，縮短粒細胞缺乏癥的持續(xù)時間，加速粒細胞數(shù)的恢復，從而減少合并感染發(fā)熱的危險性。
【規(guī) 格】 （1）75μg/0.5ml/支 (4.5×106IU/0.5ml/支)
（2）150μg/0.5ml/支 (9.0×106IU/0.5ml/支)
（3）300μg/1ml/支 (1.8×107IU/1ml/支)
【用法用量】
1．腫瘤
用于化療所致的中性粒細胞減少癥等，成年患者化療后，中性粒細胞數(shù)降至 1000/mm3(白細胞計數(shù)2000/mm3)以下者，在開始化療后2-5μg/kg，每日1次皮下或靜脈注射給藥。兒童患者化療后中性粒細胞數(shù)降至500/mm3（白細胞計數(shù)1000/mm3）以下者，在開始化療后2-5μg/kg，每日1次皮下或靜脈注射給藥。當中性粒細胞數(shù)回升至5000/mm3（白細胞計數(shù)10000/mm3）以上時，停止給藥。
2．急性白血病化療所致的中性粒細胞減少癥
白血病患者化療后白細胞計數(shù)不足1000/mm3，骨髓中的原粒細胞明顯減少，外周血液中未見原粒細胞的情況下，成年患者2-5μg/kg每日1次皮下或靜脈注射給藥；兒童患者2μg/kg每日1次皮下或靜脈注射給藥。當中性粒細胞數(shù)回升至5000/mm3（白細胞計數(shù)10000/mm3）以上時，停止給藥。
【不良反應】
1.肌肉骨骼系統(tǒng)：有時會有肌肉酸痛、骨痛、腰痛、胸痛的現(xiàn)象。
2.消化系統(tǒng)：有時會出現(xiàn)食欲不振的現(xiàn)象，或肝臟谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶升高。
3.其它：有人會出現(xiàn)發(fā)熱、頭疼、乏力及皮疹，ALP、LDH升高。
4.極少數(shù)人會出現(xiàn)休克、間質(zhì)性肺炎、成人呼吸窘迫綜合征、幼稚細胞增加。
【禁 忌】
1.對粒細胞集落刺激因子過敏者以及對大腸桿菌表達的其它制劑過敏者禁用。
2.嚴重肝、腎、心、肺功能障礙者禁用。
3.骨髓中幼稚粒細胞未顯著減少的骨髓性白血病患者或外周血中檢出幼稚粒細胞的骨髓性白血病患者。
【注意事項】
1.本品應在化療藥物給藥結束后24-48小時開始使用。
2.使用本品過程中應定期每周監(jiān)測血象二次，特別是中性粒細胞數(shù)目變化的情況。
3.對髓性細胞系統(tǒng)的惡性增殖(急性粒細胞性白血病等)本品應慎重使用。
4.長期使用本品的安全有效性尚未建立，曾有報導可見脾臟增大。雖然本品臨床試驗未發(fā)生過敏反應病例，但國外同類制劑曾發(fā)生少數(shù)過敏反應（發(fā)生率＜1/4000），可表現(xiàn)為皮疹、蕁麻疹、顏面浮腫、呼吸困難、心動過速及低血壓，多在使用本品30分鐘內(nèi)發(fā)生，應立即停用，經(jīng)抗組織胺、皮質(zhì)激素、支氣管解痙劑和（或）腎上腺素等處理后癥狀能迅速消失。這些病例不應再次使用致敏藥物。
5.本品僅供在醫(yī)生指導下使用。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】
孕期安全性尚未建立。當證明孕婦用藥潛在利益大于對胎兒的潛在危險，應予以使用。哺乳期婦女用藥前應停止哺乳。
【兒童用藥】
兒童患者慎用，并給予適當監(jiān)測；由于該藥對新生兒和嬰幼兒的安全性尚未確定，建議不用該藥，每日用藥的4月-17歲患者未發(fā)現(xiàn)長期毒性效應，其生長、發(fā)育、性征和內(nèi)分泌均未改變。
【老年用藥】
老年患者的生理機能比較低下，需觀察患者的狀態(tài)，注意用量及間隔，慎重給藥。其安全性和有效性尚未建立。
【藥物相互作用】
尚不完全清楚。對促進白細胞釋放之藥物（如鋰劑）應慎用。
【藥物過量】
當使用本品超過安全劑量時，會出現(xiàn)尿隱血、尿蛋白陽性、血清堿性磷酸酶活性明顯提高，但在五周恢復期后各項指標均可恢復正常，當注射本品劑量嚴重超過安全劑量時，會出現(xiàn)食欲減退，體重偏低，活動減弱等現(xiàn)象，出現(xiàn)尿隱血，尿蛋白陽性，肝臟出現(xiàn)明顯病變。這些變化可以在恢復期后消除或減輕。
【藥理毒理】
1.藥理 本品為利用基因重組技術生產(chǎn)的人粒細胞集落刺激因子與天然產(chǎn)品相比，生物活性在體內(nèi)、外基本一致。重組人粒細胞刺激因子是調(diào)節(jié)骨髓中粒系造血的主要細胞因子之一，選擇性作用于粒系造血祖細胞，促進其增殖、分化，并可增加粒系中未分化細胞的功能。
2.毒理
2.1 急性毒性：小鼠尾靜脈一次注射5040μg/kg本品，相當于一般臨床注射用劑量的1000倍。連續(xù)觀察10天，未觀察到中毒反應。
2.2 亞急性毒性：對小鼠給藥4周（靜脈、皮下注射）、13周（靜脈注射）的無作用劑量為1μg/kg/日。給予10μg/kg/日以上時，可見鼠后肢股骨內(nèi)膜的骨吸收與骨形成、ALP上升、脾臟重量增加等現(xiàn)象。在4周、13周給藥（靜脈注射）試驗中，這些現(xiàn)象在停藥后消失。對猴給藥4周、13周（靜脈注射）的無作用劑量分別為10μg/kg/日、1μg/kg/日以上，用1000μg/kg/日的劑量給藥4周后發(fā)生急劇的白細胞數(shù)增加（為給藥前的15-28倍），被認為是發(fā)生腦出血死亡的原因，而用100μg/kg/日的劑量給藥13周未出現(xiàn)死亡。另外，在各個有效劑量內(nèi)可見骨髓中的原紅細胞減少、脾臟腫大等現(xiàn)象。13周給藥試驗在停藥以后，上述現(xiàn)象恢復正常。幼鼠的試驗結果與成年鼠的結果一樣，藥理作用及毒性均未見差異。
2.3 慢性毒性：180μg/kg給Beagle狗連續(xù)皮下注射重組人粒細胞刺激因子 29天可產(chǎn)生較明顯的毒副反應，主要表現(xiàn)為間歇性體溫升高，食欲減退，部分動物心電圖Ⅱ?qū)波倒置加深，注射部位皮膚增厚或出現(xiàn)紅斑，皮下組織高度水腫，炎性細胞大片浸潤，局灶性片狀壞死，部分動物骨髓原始細胞增生，脾臟增大，脾細胞增長活躍，AST和T-Bil一過性增高，個別動物肝細胞有病理改變。但上述變化在停藥30天可恢復正常。60μg/kg劑量長期給藥可產(chǎn)生輕度的毒性反應，主要表現(xiàn)為部分動物發(fā)熱，食欲減退，對注射局部皮膚組織的刺激性損傷，對骨髓和脾臟產(chǎn)生比180μg/kg劑量較輕的可逆性病理變化。20μg/kg劑量長期給藥未見對Beagle狗產(chǎn)生明顯的毒性反應。重組人粒細胞刺激因子20μg/kg長期皮下注射對Beagle狗是安全劑量，該劑量為本品臨床常用劑量5μg/kg的4倍。重組人粒細胞刺激因子連續(xù)皮下注射90天對大鼠的毒性隨劑量的增加有明顯的毒效關系。500μg/kg是有明顯毒性的劑量，在此劑量下，動物體重1 周后增長速度低于對照組，雄性動物直到試驗結束仍未恢復到正常水平，且差異顯著。AST于30天時一過性增高，超出正常范圍。與造血有關的指標中，骨髓象30天的粒系比例較對照組升高，紅系相對降低，粒紅比差異顯著。脾的臟器系數(shù)在30、60天時明顯高于對照組和其他各組，網(wǎng)織紅細胞也高于對照組。其他指標未見明顯異常。100μg/kg可認為是基本無毒性反應的劑量，為臨床常用劑量的20倍。該組動物給藥3周、4周時，動物有短時的體重降低，30天時網(wǎng)織紅細胞一過性較對照組升高、骨髓象中粒紅比明顯高于對照組，可能是該藥對粒系的藥效反應。20μg/kg為安全劑量，是臨床常用劑量的4倍。在90天連續(xù)給藥過程中均未見本品對動物有明顯的毒性影響，僅骨髓象中粒紅比例較對照組高，考慮為制品本身的藥效作用。
2.4 生殖毒性：分別在鼠妊娠前、妊娠初期和器官形成期給藥（靜脈注射），對親代動物的生殖能力、胎兒、新生鼠的無作用劑量均為500μg/kg/日以上，在圍產(chǎn)期、哺乳期給藥，對親代動物的生殖能力、新生鼠的無作用劑量分別為100μg/kg/日以上、4μg/kg/日，在20μg/kg/日以上時可見新生鼠的發(fā)育抑制。另外，在兔器官形成期給藥（靜脈注射），對親代動物的生殖能力、胎兒的無作用劑量分別為20μg/kg/日、5μg/kg/日，在80μg/kg/日時出現(xiàn)母體動物的泌尿生殖器出血伴流產(chǎn)，在20μg/kg/日以上時存活的胎兒數(shù)減少。所有的試驗中均未見致畸作用。
2.5抗原性：給豚鼠、兔及鼠同時用免疫增強劑（FCA或氫氧化鋁凝膠）時出現(xiàn)抗原性，而在單獨給藥時未見抗原性。用兔做大腸桿菌異種蛋白抗原性試驗，并用FCA時可見抗體效價升高，而單獨用本藥時未見抗體效價的升高。另外，在臨床試驗中，未發(fā)現(xiàn)針對本藥的抗體產(chǎn)生及來源于大腸桿菌的異種蛋白的抗體效價的升高。
2.6其它：全身過敏反應試驗、致突變試驗、局部刺激性試驗及致熱試驗均未見異常。
【藥代動力學】
本品經(jīng)靜脈或皮下注射后主要分布在腎臟、骨髓和血漿中，以氨基酸代謝途徑被降解，主要由尿排泄。經(jīng)皮下注射時，半衰期為3.5小時。清除率為0.5-0.7ml/min/kg。
【貯 藏】 2-8℃避光保存及運輸
【包 裝】 預灌封注射器，1支/盒
【有 效 期】 24個月
【執(zhí)行標準】 《中國藥典》2015年版三部
【批準文號】
75μg/0.5ml/支 國藥準字S20010015
150μg/0.5ml/支 國藥準字S20010016
300μg/1ml/支 國藥準字S20103004
【生產(chǎn)企業(yè)】
企業(yè)名稱：科興生物制藥股份有限公司
生產(chǎn)地址：山東省濟南市章丘區(qū)埠村街道創(chuàng)業(yè)路2666號
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